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達(dá)托霉素純化應(yīng)用案例
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微生物是天然產(chǎn)物類藥物的重要來(lái)源之一，其中許多鏈霉菌來(lái)源的抗生素類藥物一直活躍在對(duì)付細(xì)菌感染的前沿陣地。從第一個(gè)抗生素青霉素的問(wèn)世，到越來(lái)越多的抗生素被研發(fā)及廣泛應(yīng)用于臨床，抗生素挽救了無(wú)數(shù)人的生命。但隨著抗生素的不合理應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性逐年增長(zhǎng)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等一系列高致病耐藥菌株的出現(xiàn)，帶給了全球關(guān)于合理使用抗生素的思考--新型抗生素的研發(fā)至關(guān)重要。達(dá)托霉素，便是在萬(wàn)眾期待中上市的一種新型抗生素。
達(dá)托霉素（Daptomycin）是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，被譽(yù)為“超級(jí)抗生素”。它是由玫瑰孢鏈霉菌（Streptomyces roseosporus）發(fā)酵獲得。作為一種酸性環(huán)酯肽類化合物，達(dá)托霉素具有新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它由13個(gè)氨基酸組成，其中10個(gè)氨基酸排列成環(huán)，3個(gè)氨基酸排列成線狀，其末端的L-Trp接著一個(gè)十碳癸酸。
它的作用機(jī)制不同于其他任何抗生素。其與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，并引起細(xì)胞膜電位的快速去極化，可最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。達(dá)托霉素是親水性抗生素，在皮膚、骨骼、血栓等組織中穿透力較強(qiáng)，每24小時(shí)僅需給藥一次，且對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有較好的殺菌效果，對(duì)耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）、異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌（hVISA）等均具有抗菌活性。
達(dá)托霉素結(jié)構(gòu)式
20世紀(jì)80年代末，美國(guó)禮萊公司首次制備了達(dá)托霉素，并開始對(duì)其研究。1997年，禮萊公司將達(dá)托霉素的全球開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給Cubist制藥公司，Cubist公司將其作為重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目。2003年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)托霉素上市，上市的劑型為無(wú)菌粉針，商品名Cubicin®（Daptomycin注射劑），規(guī)格有250mg和500mg兩種，用于治療成人革蘭氏陽(yáng)性菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。這是環(huán)脂肽類抗菌劑中第一個(gè)被批準(zhǔn)的產(chǎn)品。其后達(dá)托霉素陸續(xù)在德國(guó)、英國(guó)、荷蘭上市，并于2010年在中國(guó)正式上市。
達(dá)托霉素產(chǎn)品
在超過(guò)5年的原研藥壟斷后，隨著2015年華東醫(yī)藥和海正藥業(yè)首批達(dá)托霉素仿制藥的上市，達(dá)托霉素的進(jìn)口壟斷局面被打破。其后，恒瑞醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥等達(dá)托霉素仿制藥紛紛上市。目前，中國(guó)達(dá)托霉素行業(yè)形成了以華北制藥、浙江醫(yī)藥、海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥等大型企業(yè)為代表的生產(chǎn)格局，Cubist原研藥的市場(chǎng)份額較小。
達(dá)托霉素分離純化難點(diǎn)
工業(yè)上主要采用微生物發(fā)酵法制備達(dá)托霉素，工藝主要由發(fā)酵和純化步驟組成。發(fā)酵階段會(huì)產(chǎn)生較多雜質(zhì)，導(dǎo)致分離純化困難。在純化過(guò)程中，受溫度、濕度等因素影響也會(huì)在操作過(guò)程中生成達(dá)托霉素內(nèi)酯水解物、達(dá)托霉素β-異構(gòu)體和脫水達(dá)托霉素等其它雜質(zhì)。這些雜質(zhì)會(huì)影響藥品原有的治療效果，從而影響治療的安全性。此外，由于工藝相關(guān)雜質(zhì)種類多，無(wú)法通過(guò)一步色譜純化去除。所以，達(dá)托霉素的下游純化面臨挑戰(zhàn)，要求下游工藝具有良好的選擇性和分辨能力。
純化結(jié)果
某客戶在原有進(jìn)口填料及工藝成本較高的情況下要求替換國(guó)產(chǎn)填料以降低生產(chǎn)成本。根據(jù)客戶要求，針對(duì)達(dá)托霉素的分離純化難點(diǎn)，納微科技基于多年積累的色譜填料研發(fā)和工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，成功開發(fā)了離子交換結(jié)合反相硅膠兩步法色譜純化工藝，此工藝對(duì)達(dá)托霉素樣品具有非常好的純化效果。一、兩步純化法雜質(zhì)去除效果好，分離效果好，已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)含量均低于客戶要求。
二、經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證，工藝穩(wěn)定，在純度高達(dá)97%的情況下收率達(dá)80%，達(dá)到與進(jìn)口填料一致的純化效果。
結(jié)論
納微科技成功開發(fā)的達(dá)托霉素兩步法色譜純化工藝具有較好的分離效果，且收率較高，可完全替代達(dá)托霉素純化制備使用的進(jìn)口層析填料。目前該工藝已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化放大生產(chǎn)，滿足收率和純度要求的同時(shí)為企業(yè)極大降低了生產(chǎn)成本。
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